小提琴梁祝
从20世纪初至80年代,是化学药物飞速发展的时代,在此期间,发现及发明了现在所使用的一些最重要的药物,为人类健康做出了贡献。 从合成药物发展的历史及现今科学技术的进步来展望21世纪合成药物发展的趋势,可以从下列几个方面加以评述。 1、从药用植物中发现新的先导化合物并进行结构修饰、发明新药仍是21世纪合成新药研究的重要部分。尤其是由于细胞及分子水平的活性筛选方法的常规化和分离技术的精巧化,有可能从植物中发现极微量的新的化学结构类型。同时,通过现代的筛选模型重新发现20世纪已经筛选过的植物化学成分的新用途,也为合成新药研究提供了更多的成功机会。 2、从天然来源发现新结构类型抗生素已经很困难,微生物对抗生素的耐药性的增加,不合理的使用抗生素,使得一种抗生素的使用寿命愈来愈短。这种情况促使半合成及全合成抗生素在21世纪会得到特别发展。 3、组合化学技术应用到获得新化合物分子上,是仿生学的一种发展。它将一些基本小分子装配成不同的组合,从而建立起具有大量化合物的化学分子库,再结合高通量筛选来寻找到一些具有活性的先导化合物。 4、有机化合物仍然是21世纪合成药物最重要的来源。 5、20世纪60~70年代,仪器分析(光谱、色谱)学科的逐渐形成,加快了化学合成药物开发的速度,使化学药物质量可控性达到相当完美的程度。进入21世纪,一批带有高级计算机仪器的发明,分离、分析手段的不断提高,特别是分析方法进一步的微量化等将使化学合成药物的质量更加提高,开发速度也会进一步加快。 6、药理学进一步分枝化为分子药理学、生化药理学、免疫药理学、受体药理学等,使化学合成药物的有效药理表现更加具有特异性。21世纪,化学合成药物会紧密地推动药理学科的发展,药理学的进展又会促进化学合成药物向更加具有专一性的方向发展,使其不但具有更好的药效,毒副作用也会更加减少。 7、经过半个世纪的积累,通过利用计算机进行合理药物设计的新药研究和开发,展现出良好的发展前景。21世纪,酶、受体、蛋白的三维空间结构会一个一个地被阐明的,这给利用已阐明这些“生物靶点”进行合理药物设计,从而开发出新的化学合成药物奠定了坚实的基础。 8、防治心脑血管疾病、癌症、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遗传性等重要疾病的合成药物是21世纪重点需要开发的新药。 9、分子生物学技术的突飞猛进、人类基因组学的研究成就,将对临床用药产生重大影响,不但会有助于发现一类新型微量内源性物质,如活性蛋白、细胞因子等药物,也为化学合成药物研究特别是提供新的作用靶点奠定了重要的基础。10、进入21世纪,化学合成药物仍然是最有效、最常用、最大量及最重要的治疗药物。人类基因组学的研究成就、中药现代化的巨大吸引力为我们带来了美好的前景,引起了包括政府部门、企业家以及媒体的关心与兴趣。将之作为重点科学事业给予支持与鼓励,这是值得赞赏的,但是若因此而形成对化学合成药物的忽视局面,甚至更多的渲染它的毒副作用,或用一些如“回归自然”、“绿色消费”等动听的名词来贬低化学合成药物的重要性和实用性,这是不全面的。当今世界大制药公司新药研究的主题仍是化学合成药物。而利用人类基因组学及中药现代化的成就开发出可以临床使用的药物并占有重要地位是一件十分困难的事业,需要相当时间的积累。假使说用化学方法合成药物是今天该做的事,否则我们与国际水平相比将会有更大的差距。 
20 世纪下半叶以来,生命科学和生物技术的研究成果成为最激动人心的科学成就之一。这些领域日新月异的发展,推动药物研究与医药产业进入了一个革命性变化的新时代。人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施,深刻地改变了药物研究开发的思路和策略,形成了新药研究的新模式—从基因功能到药物。与此相应,国际上创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著的特点:一是生命科学前沿技术如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究的结合日益紧密,以发现和验证新型药物靶点作为主要目标,取得了显著的进展;二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地应用到新药的发现和前期研究中,使新药研究的面貌发生了巨大的变化,出现了一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术,对创新药物的研究与开发产生深远的影响。生物技术(如功能基因组和生物芯片技术等)、高通量筛选、分子模拟、药物设计新方法在药物研究中的应用,大大加快了药物发现的进程。例如,采用这些新技术,科学家在上世纪80年代后期以融合基因Bcr-Abl的表达产物—酪氨酸激酶为靶标,开发了对慢性骨髓白血病有较好疗效的新药Gleevec (STI571)是一个具有划时代意义的新药研究的范例。上述技术革命也拓展了药物研究的范围,针对一些原先缺乏治疗手段的疾病(如自身免疫系统疾病、神经退行性疾病、生殖系统疾病等)开发出了一些疗效较好的药物。药物研究新模式的出现也大大加强了人类应对急性传染病爆发的能力。最近发展起来的系统生物学(Systems Biology) 概念为发现多基因和病毒感染等复杂疾病的治疗药物提供了新的思路和方向,使得人们关注在疾病相关基因调控通路和网络水平上研究药物的作用机理、代谢途径和潜在毒性等,也使在细胞水平全面评价活性化合物的成药性(Drug-gability) 成为可能。高内涵筛选(HCS) 方法的创立是这一新兴研究领域近年来一项重大的技术发展。高内涵筛选克服了以往药物发现的“串行”研究方法效率低、速度慢的弱点以及高通量筛选(HTS) 成功率低的缺陷,使研究人员可以在新药研究的早期阶段就获得活性化合物对细胞的多重效应的详细数据, 从而可显著提高发现先导化合物的速率,增加药物后期开发的成功率。如果说高通量自动化DNA测序技术对顺利完成人类基因组计划的贡献是革命性的,那么高内涵筛选在当今药物发现中将起到同样的关键作用。因此,高内涵筛选是创新药物研究技术发展中一个值得注意的新趋势。人类基因组计划深刻地影响了药物研究和开发的思路和策略,生命科学的研究方法和技术与药物研究的结合日益紧密,计算机信息技术也越来越多应用到药物研究过程中来,必将加速新药研究的步伐。