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突触传递机制研究新进展 摘要：最近的几年里，科研人员一直致力于突触传递机制的研究，他们对有关的各种生物现象中寻找突触传递在其中的机制。本文将从对突出传递机制的新进展做一个小小的综述。 关键词：突触可塑性；视网膜；调控机制；tau蛋白；伏隔核谷氨酸能；可卡因；大鼠VTA区DA神经元；脑胶质瘤致癫病；长时程增强(LTP)；膜片钳；GluR2 缺失的AMPARs 视网膜突触可塑性调控机制研究进展#突触可塑性的变化影响着中枢神经系统的发育，损伤和修复等多种功能。研究发现，在视网膜发育、损伤修复过程中可出现突触可塑性改变，而自发性眼波、光线刺激、视觉经验、神经营养因子和胶质细胞等因素均参与了视网膜突触可塑性的调节。突触连接的改变是经验依赖性脑神经回路重排的基础，突触可塑性的变化影响着神经系统的发育，神经的损伤和修复等多种脑功能，目前突触可塑性的调节机制还未完全阐明。近30 多年来，对于视觉系统发育和可塑性的研究取得了很大的发展，尤其是对于视神经突触水平的变化有了较清晰的认识，但还有很多问题尚待深入研究：各种神经生长因子参与视觉发育可塑性的确切机制；在基因水平上还需进一步通过对多种相关基因的反应时程和强度进行分析， 研究其对视网膜突触可塑性的影响；视网膜突触可塑性中胶质细胞增殖、分裂、分泌生物活性物质等功能的调控。随着脑科学、发育生物学及神经生物学等边缘学科的迅猛发展，相信不远的将来，人类一定会在该领域取得突破性进展，并给治疗相关视网膜疾病及视网膜损伤后的修复治疗研究提供新思路和理论依据。兴奋性突触传递对tau蛋白表达和省略响及其在阿尔茨海默病发病中的作用兴奋性突触传递是神经元最基本的功能，NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor， NMDAR)是神经系统中最主要的兴奋性离子型受体之一，其在学习记忆，突触可塑性，神经发育等方面具有重要作用，但NMDA受体过度激活导致谷氨酸聚集于突触间隙所诱导的神经毒性作用也是许多神经退行性疾病的共同发病机制。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease， AD)是成人痴呆症最主要的病因，其中tau蛋白过度磷酸化和聚集是AD脑内的主要病理特征之一。兴奋性突触传递与tau病变之间的联系目前少见报道。本研究探讨了谷氨酸能兴奋性突触传递增强对tau蛋白表达和磷酸化的影响及其在AD样神经退行性变中的作用。本文第一部分探讨了短时间突触传递增强对tau蛋白磷酸化的影响和内在机制。成人脑内约有一半的谷氨酸能神经元是谷氨酸-锌能神经元，即突触兴奋时锌离子与谷氨酸一起释放至突触间隙。本研究阐明了谷氨酸-锌能神经元兴奋时突触释放的锌离子通过抑制蛋白磷酸酯酶2A (Proteinphosphatase2A， PP2A)的活性导致tau蛋白过度磷酸化。 慢性吗啡处理对伏隔核谷氨酸能突触传递的影响药物成瘾和自然的奖赏效应(食物、性等)共享同样的神经基础——中脑边缘多巴胺系统，该系统主要涉及杏仁核、弓状核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区(ventraltegmental area， VTA)、伏隔核(nucleus accumbens，NAc)等脑区，其外延包括额叶皮层、海马等与情绪、学习和记忆密切相关的结构。目前的观点认为奖赏性刺激是通过对脑内奖赏系统发挥作用，最终引起NAc区多巴胺(dopamine，DA)释放量增多，从而产生奖赏效应。NAc在成瘾中起着至关重要的作用。NAc中神经元因在吗啡成瘾及戒断的过程中产生适应性变化而备受关注。前额叶皮质(prelimbicprefrontal cortex，PFC)的功能之一是对有利刺激的重要性进行评估，并抑制在当前环境中不适当的行为，该脑区在成瘾药物的精神依赖中发挥着对觅药动机进行评估和抑制的重要作用。Mark EJackson等研究发现，利用接近生理条件下的刺激频率来刺激PFC后抑制了NAc中多巴胺的释放，提示了前额叶中存在着对NAc中的多巴胺的释放的抑制性调节 单次可卡因注射对大鼠VTA区DA神经元兴奋性突触传递和内在兴奋性的影响中脑皮质边缘多巴胺系统(mesocorticolimbicdopamine system)与奖赏和药物成瘾有十分密切的关系。该系统包括腹侧被盖区(ventraltegmental area， VTA)多巴胺能神经元的两条主要投射通路：一条由腹侧被盖区投射到伏隔核(nucleusaccumbens， NAc)和纹状体，称为中脑边缘多巴胺系统(mesolimbicdopamine system);另外一条由腹侧被盖区投射到前额叶皮质(prefrontal cortex)，称为中脑皮质多巴胺系统(mesocortical dopamine system)。这两条通路合称为中脑皮质边缘多巴胺系统。药物成瘾的解剖基础是奖赏系统，中脑边缘多巴胺系统是其关键，中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础，多巴胺(DA)是非常重要的神经递质。除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激，当今更多的研究发现中脑边缘多巴胺系统还与成瘾的渴求和复发有关。在VTA区域微量注射吗啡、可卡因等都能诱导产生条件性位置偏爱(CPP)。VTA区注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因等的自给药行为。 LTP 的分子机制研究进展LTP机制的研究热点由单一兴奋性递质机制过渡到兴奋性递质与抑制性递质联160 合机制。目前，已证明突触可塑性的改变与多种疾病相关，如阿尔茨海默病、癫痫、慢性痛、药物成瘾性和精神分裂症等。常用在体LTP技术和膜片钳脑片LTP技术两种检测方法。在体海马LTP的优势在于能较真实地反映生理状态下神经突触活动的情况，在整体条件下观察神经突触活动的变化，利于从宏观角度研究和探讨相关机理。其进展体现在：CaM-CaMKII，Ca2+作为胞浆第二信使，与钙调蛋白(Calmodulin， CaM)结合形成Ca2+-CaM复合物，进一步激活CaMKⅡ。CaMKⅡ被认为是一个分子开关，在静息状态时，自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态。但当神经元受刺激时，Ca2+-CaM复合物与CaMKⅡ的自身抑制区结合，改变此酶的构象，从而具有活性。MEK-ERK，细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase，ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(micogen activated procein kinases，MAPKs)家族中的重要成员，和细胞的生长、发育、分化有关。最近研究表明，ERK通过影响相关核转录因子在LTP和学习记忆过程发挥着调节作用。PKA-CREB，长时记忆（Long term memory，LTM）需要新蛋白质的合成，PKA-CREB信号通路被认为在新蛋白质的合成过程中起重要作用。PKA的激活可以引发CREB的转录，并促使ERK向细胞核发生移位，表达参与到晚期LTP(Late-LTP， L-LTP)和LTM的发生机制。BDNF（脑源性神经营养因子），FanM等发现，BDNF与蛋白激酶Mδ(PKMδ)相关，两者相互影响。在蛋白质合成及强直性刺激的参与下，BDNF能够在一定程度上提高PKMδ的水平，从而影响 L-LTP的维持过程。但是在抑制神经元及突触活性后，BDNF则对PKMδ的稳态水平没有影响。PKMδ对BDNF介导的L-LTP是必不可少的。TrkB作为BDNF的受体，需要通过新蛋白质的合成被激活，从而参与到L-LTP的表达过程中。Munc13Munc13系列蛋白是一种基因调控蛋白，在突触囊泡胞吐和神经递质释放中发挥重要作用，对于目前Munc13与LTP相关性的研究成为热点。 脑胶质瘤致癫病的化学突触机制研究进展脑胶质瘤致病是由于胶质瘤对瘤周组织产生的一系列影响所引起的。然而这其中的病理生理学机制还有待于进步研究和探讨，主要涉及继发于胶质瘤后的结构学、生物化学及组织病理学方面的改变。而胶质瘤致病在临床治疗过程中属于难治型癫病，主要是由于抗癫病药物对胶质瘤致病的病理生理过程干预较少甚至是不干预，因此，揭示胶质瘤致病的病理生理过程可能为临床上肿瘤致桶的药物干预和治疗提供分子靶点和治疗依据。 GluR2 缺失的AMPARs在突触可塑性机制中的研究进展与活性依赖的突触的AMPARs 数目改变不同，活性依赖的AMPARs 亚基的修饰引起Ca2+信号转导的改变，通道传导和动力学的改变，使突触产生了不仅量而且是质的改变。这些重要的问题仍然需要进一步研究，如为何抑制性中间神经元和元棘突神经元中AMPARs 的GluR2 亚基低表达;GluR2亚基在活性依赖的细胞特异的改变的是什么机制;除了受体受到调节运输外，另→个重要的未解决的问题是AMPARs 介导的Ca2+内流有什么特殊功能，有力的证据的表明Ca2+内流可以激发LTP ，然而关于Ca竹在突触后的靶向目标却很少了解。因此关于GluR2 缺失的AMPARs 与突触可塑性的相关特异机制仍有待进一步研究。 [参考文献][1] Wahlin KJ， Moreira EF， Huang H， et Molecular dynamicsof photoreceptor synapse formation in thedeveloping chick J CompNeurol[J] 2008， 506(5): 822-837[2] Justin Elstrott， Anastasia Anishchenko， MartinGDirection selectivity in the retina is establishedindependentofvisual experience and early cholinergic retinal Neuron[J] 2008，58(4): 499-506[3] 罗佳，王慧，黄菊芳，陈旦；《视网膜突触可塑性调控机制研究进展#》；Q422[4] Bliss TV， Lomo T Long-lasting potentiation of synaptictransmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit followingstimulation of the perforant J Physiol[J] 1973，232;331-356 [5] Whitlock JR， HeynenAJ， Shuler MG， Bear MF Learning induces long-term potentiation in Science[J] 2006，313:1093-[6]魏显招，王雪琪，《GluR2 缺失的AMPARs 在突触可塑性机制中的研究进展》，DOI: 3724/SP J 00437 
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如果让您形容陷入热恋的感觉，会是什么？是不是和中了大奖的感觉很相似？恋爱初期的大脑就像是吸毒后的大脑，恋爱激活了我们大脑奖赏系统与动机、兴奋和注意力相关区域，这部分区域正是烟鬼靠近雪茄或者赌徒赢了彩票时被激活的区域。爱情是一种上瘾的症状，如同吸烟喝酒一样，我们的大脑耍了个小把戏，把心中愉快的感觉和外界事物结合起来，于是认为这种感觉正是来自于眼前的这个人。噢，爱情怎么可能只是化学反应？跑题了？没有，PSYTOPIC谨以此文献给单身的你。 网友来信说，在这个大龄单身的年代，Psytopic能不能给我点建议？ Psytopic的建议是：先了解爱情，然后去寻找她/他。用第5条原则打开亲密之门，成功之后，然后再来看PSYTOPIC的下文。 爱情是一种上瘾的症状，如同吸烟喝酒一样，大脑耍了个小把戏，把心中感受的喜悦和外界事物结合起来，于是认为这种感觉正是来自于眼前的这个人。 “爱”，简简单单的一个字，包含了人类的许多种本能和情绪：性欲、浪漫、激情、依恋、承诺和满足。但是，两个人之间的化学反应并不只是大脑的分子作用，就像台球游戏的直来直去，父母对我们的影响不能抹杀；甚至我们读过的每一本书和流着泪看完的每一部电影都会对我们选择伴侣产生影响。 “每个人都知道那种感觉。这是爱情不可思议的谜团之一。我们称之为‘爱情药剂9号’，即人际化学反应。”这种热情持续多久呢？“至少几个月，最多2到4年。” 2到4年之后怎么办？很可能这种冲动将会减退。如果一切顺利，夫妻两个将会进入长期而稳定的伙伴之爱。他们的生命紧密地纠缠在一起，正如同他们的财产和银行账户。冲动不复存在，但是他们会感到对彼此的责任，感情上依然是密切而稳定的。 能不能告诉我泡MM或GG的秘诀？不要对她/他说这是PSYTOPIC上学到的，恋爱的秘诀就是这样一句话：激发他/她的情绪。什么情绪？快乐、恐惧甚至焦虑。比如一起看喜剧，一起坐过山车，（我们相信你一定会想得更巧妙）甚至一起运动都可以引起这些情绪。人在这些情绪下，在生理上会感觉到异样，如果这个时候你在她/他的身旁，OK，“哦，怪不得呢！”这会是她/他给自己的解释。 以下是《洛杉矶时报》专栏作家苏珊·布林科的对恋爱的探讨： 她的脑前部提醒自己：他是个大麻烦。睁大眼睛吧！他从来不愿作出承诺，酗酒不说，连工作都保不住。 然而，她的脑中部却不为所动。它陶醉其中：看！他身着牛仔的样子简直帅呆了，他额前的黑发温柔地卷曲着，就连抽烟的时候，坏坏的样子也让人着迷。 此刻，他的脑前部也在诲人不倦：她和这儿的每个男孩都打情骂俏，喝起酒来连你都甘拜下风。而他的脑中部同样无动于衷，被她修长的玉腿和勾魂摄魄的眼神完全占据。 “想点儿别的吧。”她和他的脑前部提出要求。但他们的脑中部仿佛没有听见。 唉！到了选择伴侣的时候，原本精明的神经细胞往往会作出反常的选择。 到底作出什么样的选择，听从脑前部还是中部很大程度上取决于父母的婚姻、朋友的闲谈和怂恿，以及生活经验是否会让这两部分大脑确信他们看到的人有着独一无二的魅力。她可能悄悄走近她的MWrong，宁可蒙住双眼，也不愿意听从脑前部。而他也同样会对她的诱惑投降。 于是，一场爱之舞拉开了帷幕。爱情——就这样开始了。 爱情戏里充满了未解之谜 不论是对于心理学家还是陷入爱河的参与者，这部爱情戏充满了许多未解之谜。科学家刚刚开始分析恋爱中大脑的运作方式，研究引起情侣们极度喜悦或受挫心情的各种原因：神经系统、化学介质和生物学。 2000年，伦敦的两个科学家选择了70位刚刚坠入爱河的受试者，利用功能核磁共振对他们的大脑进行扫描，得出的图片具有启发意义，正如同随后的研究所证明的那样，爱情是一种上瘾的症状，如同吸烟喝酒一样。大脑耍了个小把戏，把心中感受的喜悦和外界事物结合起来，于是认为这种感觉正是来自于眼前的这个人。 所有动物都需要交配。大脑最原始的系统深知这种繁衍后代的需要，就连爬行类动物也不例外。海龟交配后，在沙滩上产卵，然后回归大海，再也不见它们交配的对象。 人类的大脑无疑更加复杂，除了繁衍后代，还有着附加的渴望浪漫的神经系统，需要陪伴与安慰。 但是，两个人之间的化学反应并不只是大脑的分子作用，就像台球游戏的直来直去。彼此间的吸引也包含了个人经历。“父母对我们的影响不能抹杀，此外，还有学校、电视、时间和神秘事物。”美国鲁特格斯大学的进化人类学家海伦·费舍说。她有一个课题专门研究人与人之间的吸引力。她认为，每一本读过的书和每一部流着泪看完的电影都对于我们选择伴侣产生着影响。 爱情药剂9号 “爱”，简简单单的一个字，包含了人类的许多种本能和情绪：性欲、浪漫、激情、依恋、承诺和满足。研究“爱”也因此而复杂。例如，性欲和浪漫，从生物学角度，有重叠的部分，尽管不能将其混为一谈。 走运的话，这一场爱之舞会经过几个关键步骤，直到情侣们彼此作出承诺。 首先是初步的彼此吸引，即爱的火花。如果要从全世界几十亿的异性中找出一个人来，这是最基本的一步。接下来是狂热而昏乱的迷恋，即一种不可思议的魔力，令两个人无法停止对对方的想念。大脑利用其“化学武器库”，让我们的注意力只放在一个人身上，完全忽视其他的人。 “每个人都知道那种感觉。这是爱情不可思议的谜团之一。我们称之为‘爱情药剂9号’，即人际化学反应。”交友网EHarmony的高级研究员吉安·冈扎嘎说。 而这种热情持续多久呢？纽约州立大学的心理学家、研究员亚瑟·埃伦认为，“至少几个月，最多2到4年。”随着激情消退，某种更加稳定的东西占据了其位置：一种稳固的联系，即所谓的伙伴之爱。这是一种更强烈的情感，其特征是长久不变的彼此间的体贴和互助。还没有研究涉猎到已度过银婚纪念日的夫妻的大脑，不过研究人员已经开始了这样的研究，希望能更多地了解这种稳固的关系。 激活论 加州的凯莉和罗伯特·伊布林斯是在网上相识一个月之后见面的。初次见面，两人间就出现了可称之为爱之火花的种种迹象，例如，30岁的凯莉记得见面后自己心里赞叹了一声“哇噢！”33岁的罗伯特觉得凯莉很漂亮。“我喜欢他的个子。”凯莉说起罗伯特6英尺4英寸的高个儿，“还有他的眼睛。他真的很帅。我是说，看看他吧，多迷人，令人难以抗拒。” “她很漂亮。”罗伯特说，“我喜欢她笑起来的样子。” 他们的大脑的信号也是同步进行的，它的感觉也很好。就算他们见面是有点儿紧张，也无伤大雅。 多年来，科学家们已经确信，当人们的情绪被激发起来，例如欢笑、焦虑或恐惧的时候，更加能够发现别人的吸引力。1974年，埃伦曾在温哥华的卡皮诺拉吊桥上验证过这个理论。这条世界上最伟大的吊桥，全长450英尺，宽5英尺。从100多年前起，吊桥便以2条粗麻绳及香板木悬挂在高230 英尺的卡坡拉诺河河谷上。悬空的吊桥来回摆动，既动人心魄，又令人心生惧意。 研究小组让一位漂亮的年轻女士站在桥中央，等待着18到35岁的没有女性同伴的男性过桥，并告诉那些过桥男性，她希望他能够参与正在进行的一项调查，她向他提出几个问题，并给他留下了电话。 然后，同样的实验在另一座横跨了一条小溪但只有10英尺高的普通小桥上进行了一次。同一位漂亮女士向过桥的男士出示了同样的调查问卷。 结果呢？显然走过卡皮诺拉吊桥的男性认为这位女士更漂亮，大概有一半的男性后来给她打过电话。而那个稳固的小桥上经过的16位不知名的男性受试者中，只有两位给她打过电话。“在可怕的环境中，人们更容易动心。”埃伦说，“其实道理很简单。恐惧激发了生理上的感觉和异样，正当你不明所以的时候，遇到了一个充满魅力的对象，于是会想到：‘哦，怪不得呢！’” 在实验室中，埃伦再次验证了他的“激活论”。让一组人跑步十分钟，然后将他们与条件相同的但未跑步的一组作比较。运动后的人更加易被照片上的帅哥美女所吸引。 埃伦从他的研究中得出结论，任何生理上的“激活”都可能令人更易心动。情侣们一起坐过山车，一起看喜剧哈哈大笑或者一起逃离着火的建筑物，都会引起情绪上的波动，从而激发对对方的感觉。
