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环境抗肿瘤药物传输系统 更 多精 品源 自 3 e d u 教 育 网 给药系统为了研究环境响应性抗肿瘤药物给药系统，首先必须了解设计产生环境敏感型抗肿瘤药物载体系统的肿瘤生理学机制[9]恶性肿瘤相比较于正常组织，除了细胞失控性生长外，主要特点有:新陈代谢旺盛导致酸液过多，促成肿瘤部位偏酸性;由细胞缺氧和缺乏营养物质而导致低氧环境;细胞表面某些蛋白特异性高表达;胞吞率高;某些抗原特异性表达;血管再生等显然，理想的抗肿瘤药物给药系统可根据肿瘤细胞/组织微环境的变化，被赋予修饰或改性，使其能随外界环境刺激而产生响应，发生结构或性能的改变，从而使所载药物顺利通过体内的各种屏障而在特定组织或细胞释放，实现高效给药，提高药物在病变组织的浓度，降低药物对正常组织的毒副作用这些外界刺激主要是物理和化学信号物理信号一般包括:热、电场、磁场、超声波;化学信号一般包括pH、还原电势、酶、离子强度[10] 1pH敏感型给药系统 在环境响应型药物载体中，pH敏感型的载药系统研究最为广泛，这是由于体内的器官、组织、亚细胞环境有不同的pH值域[11]人体正常组织的pH值一般为4，但是当机体发生异常时，例如发烧、感染或癌变，组织往往呈现出更低的pH值[12]由于肿瘤的生长和转移十分迅速，肿瘤中的血管往往无法提供足够的养料和氧气来供应肿瘤细胞的繁殖，肿瘤内部的缺氧状态使肿瘤细胞无氧糖酵解产生乳酸，而肿瘤内部血管系统的缺乏使得产生的乳酸不能充分排出，导致肿瘤内呈酸性需要指出的是，肿瘤部位为微酸性环境，pH值大约在75，肿瘤内部存在pH值更低的酸性环境肿瘤细胞中早期内涵体的pH值在0左右，甚至低于4[13]，晚期内涵体的pH值一般在0左右溶酶体的pH值更低，为0~0[14-16]药物进入体内就会面临这种复杂的pH环境，例如口服制剂需要经历胃的强酸性到肠道的中性和弱碱性;而抗肿瘤药物需要面对的环境是肿瘤细胞内外的pH梯度差，它也是多耐药性的原因之一绝大多数的抗肿瘤药物(如阿霉素、柔红霉素和长春新碱)为弱碱性电解质，使得它们在pH值较低的环境中较易离子化，因此不易通过细胞膜的脂质层，从而降低了其对肿瘤细胞的毒性因此，通过肿瘤部位和正常组织pH的差异来设计的抗肿瘤药物的给药系统，可实现药物在肿瘤组织/细胞的高富集和最大限度地提高抗癌药物的利用度pH敏感的纳米药物载体分为两类，一类是在纳米粒子中含有质子供体基团，例如L-组氨酸[17]、吡啶[18]、三级氨基[19]等质子供体基团具有其一定的pKa值，在大于pKa的pH条件下聚合物自组装成为纳米粒子，带有质子供体基团的链段不带电当pH低于pKa时，带有质子供体基团的链段质子化，使链段带正电，聚合物的构型发生了变化，将负载的药物释放出来而在整个过程中，聚合物的结构是没有变化的例如，Na和Bae[20]将磺酰胺接到普鲁蓝衍生物上制备了pH敏感聚合物，在水溶液中自组装形成pH敏感纳米粒子，将阿霉素载入，形成载药纳米粒子当环境pH小于8时，载药纳米粒子将阿霉素迅速释放ZhongweiGu课题组制备了聚乙二醇-聚组氨酸-聚丙交酯的线性聚合物[21]如图1所示，这一经多个咪唑基团修饰该图显示了pH敏感的三嵌段共聚物纳米粒子的药物释放过程纳米粒子可分为三层，内层是疏水的聚丙交酯，中间是pH敏感的聚组氨酸，外层是亲水的聚乙二醇在外界环境的pH发生变化时，中间pH敏感的聚组氨酸发生溶胀或收缩，实现阿霉素在纳米粒子中的可控释放的聚合物，在pH4条件下，可物理包裹抗肿瘤药物阿霉素，形成稳定的、粒径可控的纳米粒子给药系统可喜的是，在pH4条件下，抗肿瘤药物可快速释放出来，并表现出高效的体外抗肿瘤效果另一类pH敏感纳米给药系统是含有pH敏感键的系统，即含有对酸易水解的化学键，在溶液的pH发生变化时敏感化学键被打断，致使药物载体的性能发生变化[22]在这个过程中，聚合物与药物偶联的连接体(linker)结构被破坏，从而具有对pH敏感响应的性能[23]目前广泛应用于pH敏感型药物载体的化学键有腙键[24]、亚胺[25]、原酸酯[26]、乙烯醚[27]等，其中以腙键作为pH敏感键报道的最多腙键是一种易在酸性条件下水解的敏感键，通过含有腙键的酸敏感药物载体，抗肿瘤药物可经细胞内吞进入细胞，克服多耐药性，能够通过内涵体/溶酶体，提高药物进入细胞的效率Prabaharan等[28]将阿霉素(DOX)以腙键连接到两亲性超支化聚合物的疏水端，使聚合物胶束具有pH控制释放效果，此外，他们还加上了叶酸受体到胶束表面，增加系统的靶向性抗肿瘤药物阿霉素等通过腙键偶联到聚合物上，获得pH敏感的纳米给药系统体外释放实验表明，药物阿霉素在不同的pH条件下，体外的释放情况不同，表现出明显的pH敏感释放特性，在pH4的条件下很稳定，随着pH的降低从共聚物断裂下来的阿霉素分子的累积释放量依次增加，并且pH越低释放的速率越快，释放的也越完全Zhang课题组[24]也将前药与聚合物以腙键共价连接，形成胶束体外结果也显示，在生理中性pH值环境中相当稳定，但到达癌变细胞内部的内涵体和溶酶体时，由于pH值的降低，连接药物与聚合物的腙键迅速断裂，从而导致药物的大量释放ZhongweiGu课题组也同时设计制备了基于肽类树状大分子的纳米粒子给药系统[29-30]，将抗癌药DOX通过pH敏感性的腙键连接到树枝状分子上，形成兼具有被动靶向和pH敏感释放的载药纳米粒子，体外释放结果发现，这类纳米给药体系，在pH0的条件下，药物释放速率更快，54h后累积释放量达到80%，在pH4的条件下释放速率明显低于pH0，54h后累积释放量只有20%左右 而对于树状大分子修饰的肝素纳米给药体系，在pH0的条件下，药物释放速率更快，54h后累积释放量达到90%，在pH4的条件下释放速率明显低于pH0，54h后累积释放量只有20%左右结果表明这些纳米给药系统均具有良好的pH敏感释放特性我们同时还考察了这些纳米粒子给药系统在体外的毒性以及体内的抗肿瘤效果，对组织切片进行病理学分析结果显示，两种载药系统均能在肿瘤部位保持一个较高的药物浓度，抗癌药物在细胞内缓慢地释放出来，延长了治疗时间，从而证实给药系统都具有良好的生物相容性，并能减小DOX的毒副作用，增加肿瘤的治疗效果同时利用腙键实现pH敏感的还有Pu等[31]以多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)为核，合成聚L-谷氨酸树状大分子，将阿霉素以腙键连接在树状大分子上，形成pH敏感释放的载药纳米粒子体内效果也表明其相对于自由阿霉素，大大提高了抗肿瘤效果类似的还有Yuan等[32]将阿霉素以腙键连接在OAS为核的聚L-谷氨酸树状大分子上，体外效果也显示了这个体系的pH敏感性和良好的细胞毒性这类肽类树状大分子由于具有良好的生物安全性[33-34]，具有客观的研究价值和应用前景以腙键等pH敏感键设计药物载体的报道很多，发展也非常迅速对pH的响应更快、更主动，药物传输效率更高的肿瘤药物释放体系仍在进一步研究中在较窄的pH范围内快速作出响应，产生化学、物理性质的变化，仍是此领域研究的难题[35-36]因此近年来，具有pH敏感导致电荷反转的聚合物纳米粒子载药体系成为了研究热点Kataoka课题组[37]设计了一种电荷反转胶束，来特定释放于早期的内涵体他们利用柠酰胺在中性条件下稳定、在pH0左右快速降解的特点，合成了将甲基顺丁烯二酸基团连接到聚乙二醇和聚天冬氨酸上的嵌段共聚物，形成胶束胶束在生理中性条件呈负电，但到达肿瘤细胞时，由于内涵体的pH下降，甲基顺丁烯二酸基团被剪切，从而出现自由的带正电荷的胺，释放出药物随着对pH敏感型聚合物纳米粒子药物载体的深入研究，研究者也设计出一些pH双敏感型药物载体来提高药物传输的效率只对细胞外pH(pHe)敏感的给药系统往往在细胞外就释放出药物，因此不足以杀死某些耐药性的细胞，而只对细胞内pH(pHi)响应的给药系统，不能够提高药物的内吞因此，JunWang课题组[38]设计出利用酰胺基和腙键的对细胞外和细胞内pH环境双敏感的聚合物纳米载体从体外的细胞吞噬和细胞毒性结果来看，该种聚合物载体系统对肿瘤的治疗显示出了巨大的潜力 2温度敏感纳米给药系统 人体内错综复杂的机制时刻力争保持体内动态平衡，一旦平衡被打破，不同的机体调节也是异常组织区别于正常组织的主要标志研究发现，在肿瘤或炎症组织区域经常伴随有高热[39]这是由于体内正常组织在一般情况下，血流量大、流速快、在体温升高时血管扩张，散热较快，减少了对组织的损伤，促成自我修复而肿瘤内细胞增殖迅速、密度很高、积压的新生血管形态异常，造成血液淤滞，易形成血栓或栓塞，使得散热困难肿瘤组织在受热后失去自我调节作用，血流量明显降低，致使肿瘤细胞代谢产生的热量和其他代谢产物不能迅速排出同样将外加温度升高至40℃，瘤体内的温度可形成与正常组织5℃~10℃的温差，造成肿瘤细胞凋亡，而正常组织却不受损害这就催生了热疗，作为一种新的肿瘤治疗方法，正引起医学界的重视更值得注意的是，温度敏感型药物传递系统若与热疗结合起来能起到协同作用，能增强对肿瘤的细胞毒性[40-41]加之对肿瘤部位进行局部加热的技术已经非常成熟，如磁感应、超声波、热水浴、红外、微波等，以及在肿瘤部位加热，肿瘤血流量增大和微血管渗透性的增加能在肿瘤部位产生药物的增溶作用[42-43]，温度敏感纳米药物载体近年来得到了迅猛的发展温度敏感型聚合物纳米给药系统在溶液中存在随温度变化的相转变点，此温度称作临界溶解温度，它一般分为低临界溶解温度(LCST)和高临界溶解温度(UCST)温度敏感型聚合物主要是指聚合物链上或其侧链存在含有LCST或UCST的链段，并具有一定比例的亲疏水基团，温度的变化会影响这些基团的亲疏水作用以及分子间的氢键作用，通过结构的变化引发相变最典型的温度敏感型聚合物是侧链同时含有疏水基团(异丙基)和亲水基团(酰胺键)的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAM)[44-45]，它在水中的相转变温度大约在32℃室温下(25℃~32℃)，由于酰胺键的氢键作用，它在水中可以溶解，当升高温度至32℃~35℃，疏水基团之间的作用得到加强，而氢键遭到破坏[46-47]，抗肿瘤药物被释放出来 RenxiZhuo课题组[48]将PNIPAAm与三段疏水聚(3-己内酯)连接起来自组装形成星状聚合物胶束，观察其在温度逐渐增大过程中的变化此胶束的温度敏感机制为当胶束未到达病理部位时，胶束因其高度水化的壳层而稳定存在;当胶束到达病理部位，周围环境温度升高，使胶束的亲水壳层变得疏水(图2)疏水的胶束表面更易被肿瘤细胞内吞，增加了药物在肿瘤细胞内的积累初始阶段聚合物胶束随着温度的增加，形态并没有特别大的改变，但是温度超过LCST(36℃~37℃)，粒径急剧增大，显然胶束最终由于接近相转变温度产生的疏水作用力开始团聚，此时胶束外壳(PNIPAAm部分)变得更疏水，胶束的壳-核结构变形在体外模拟释放中发现，在LCST以下，载药胶束结构稳定，一旦温度升至4 
科学饮食 健康生活 ----怎样保持健康的体形 ：合理的膳食是形成和保持健康体魄，满足体力及脑力劳动需要的巨大能量所必需的。肥胖是指人体脂肪的过量储存，表现为脂肪细胞增多和(或)细胞体积增大，即全身脂肪组织块增大，与其它组织失去正常比例的一种状态。常表现为体重增加，超过了相应身高所确定的标准体重。 中国是一个饮食文化高度发达的国家，中国人历来讲究饮食，中国的饮食讲究烹、煮、炒、炸，讲究色、香、味俱全。但是，随着科学的发展，中国饮食的缺点也逐渐明朗，最大的缺点是过于注重味道，忽略了食物本身的营养，形成了很多的不良的饮食习惯。本文谈的是怎样科学的饮食，重点谈“肥胖”这个困扰越来越多的中国人的问题，谈肥胖造成的原因和怎样预防肥胖。 首先谈一下营养。营养，是指人体摄取、消化、吸收和利用食物中营养物质以满足机体生理需要的生物学过程。营养学是研究食物中的营养素及其它生物活性物质对人体健康的生理作用和有益影响。合理营养是指通过合理的膳食和科学的烹调加工，向机体提供足够的能量和各种营养素，并保持各营养素之间的平衡，以满足人体的正常生理需要、维持人体健康的营养。合理的膳食是形成和保持健康体魄，满足体力及脑力劳动需要的巨大能量所必需的。 而肥胖，则是指人体脂肪的过量储存，表现为脂肪细胞增多和(或)细胞体积增大，即全身脂肪组织块增大，与其它组织失去正常比例的一种状态。常表现为体重增加，超过了相应身高所确定的标准体重。肥胖并不是很多人说的“营养好”了，相反，肥胖是另一种形式的营养不良，也就是营养不均衡。 肥胖不仅影响形体美，而且给生活带来不便，更重要是容易引起多种并发症，加速衰老和死亡。 一、是健康长寿之大敌：据统计肥胖者并发脑栓塞与心衰的发病率比正常体重者高一倍，患冠心病比正常体重者多二倍，高血压发病率比正常体重者多二～六倍，合并糖尿病者较正常人约增高4倍，合并胆石症者较正常人高四～六倍，更为严重的是肥胖者的寿命将明显缩短。据报导超重10％的45岁男性，其寿命比正常体重者要缩短4年，具日本统计资料表明标准死亡率为百分100％，肥胖者死亡率为9％。 二、影响劳动力，易遭受外伤：身体肥胖的人往往怕热、多汗、易疲劳、下肢浮肿、静脉曲张、皮肤皱折处患皮炎等，严重肥胖的人，行动迟缓，行走活动都有困难，稍微活动就心慌气短，以致影响正常生活，严重的甚至导致劳动力丧失。由于肥胖者行动反应迟缓，也易遭受各种外伤、车祸、骨折及扭伤等。 三、易发冠心病及高血压：肥胖者脂肪组织增多，耗氧量加大，心脏做功量大，使心肌肥厚，尤其左心室负担加重，久之易诱发高血压。脂质沉积在动脉壁内，致使管腔狭窄，硬化，易发生冠心病、心绞痛、中风和猝死。 四、易患内分泌及代谢性疾病：伴随肥胖所致的代谢、内分泌异常，常可引起多种疾病。糖代谢异常可引起糖尿病，脂肪代谢异常可引起高脂血症，核酸代谢异常可引起高尿酸血症等。肥胖女性因卵巢机能障碍可引起月经不调。 五、对肺功能有不良影响：肺功能的作用是向全身供应氧及排出二氧化碳。肥胖者因体重增加需要更多的氧，但肺不能随之而增加功能，同时肥胖者腹部脂肪堆积又限制了肺的呼吸运动，故可造成缺氧和呼吸困难，最后导致心肺功能衰竭。 很明显，肥胖是一种对我们的身体有很大危害的疾病。想要拥有一个健康的身体、优美的体形，就必须重视它，才能预防肥胖。 首先要弄清发胖的原因。人为什么会发胖？有先天性遗传因素，也有后天的因素，即不科学的饮食习惯。而事实上，在庞大的“胖人群”中，大部分人发胖的原因是后一个。本文所谈的也是后一个——不科学的饮食习惯所造成的肥胖。它又可细分为几种情况。 一、动物性食物（包括禽肉类、兽肉类、鱼类、蛋类）摄入增多造成蛋白质摄入量明显增加：脂肪摄入增加由于动物性食物及植物油摄入增加造成，从而引起肥胖、心脑血管病等富裕型慢性病趋向高发。 二、吃糖过多：糖分不但容易吸收，而且能增强促进脂肪生成所需酶的活性，并能刺激具有促进脂肪合成作用的胰岛素的分泌，从而使脂肪蓄积。 三、偏食：偏食能导致营养摄取方面的不平衡，使一些营养元素缺乏。就目前所知，缺乏维生B便能导致肥胖。因为维生素B能使脂肪变成能量，参与脂肪代谢的B族维生素主要有B1、B2、B6等。这些维生素主要存在于糙米、麦皮及许多新鲜蔬菜水果中。 四、零食不断：有些胖人，特别是儿童和年轻女性肥胖者，看起来正餐量不多，但零食不断，从而造成体内聚集的总热量大大超标。 五、不吃早餐：许多女性采取“饥饿减肥法”，企图通过少吃甚至不吃早餐的方法来达到减肥的目的，结果却事与愿违，甚至适得其反。因为不吃早餐会使午饭时的空腹感增强，从而促进食物的吸收，而丰盛的午饭会很快被吸收，形成脂肪，久而久之导致肥胖。 六、晚餐不当：很多人因为时间原因，习惯早餐、中餐吃得简单，一到晚上与家人团聚，时间也充裕了，于是鸡、鱼、肉、蛋、菜摆满餐桌，而这样的安排并不科学。因为食物在体内消化后，一部分进入血液形成血脂，傍晚时血液中胰岛素的含量又上升到一天中的高峰，胰岛素可使血糖转化成脂肪凝结在血管壁和腹壁上，久而久之，人便肥胖起来。 七、进食速度快：肥胖人大多食欲良好，吃东西很快，以致狼吞虎咽，食物未得到充分咀嚼就咽下，不能成为食糜而敷贴于胃壁，所以常常已经吃了不少东西仍感饥饿。同时，由于咀嚼时间过短，迷走神经仍在过度兴奋之中，从而引起食欲亢进。此外，由于过快进食后血糖浓度升高，等到大脑食欲中枢输出停食信号时，往往已经吃了过多的食物。 将原因分析清楚了之后，我们就可以对症下药，开始下一个问题，即怎样预防和治疗肥胖。 预防肥胖最重要，俗语说：防范于未然。等到肥胖开始折磨自己的健康时再减肥，不但会难度增加，而且已经给身体造成了损害。从一开始就杜绝肥胖的“造访”，无疑是最科学、最理智的做法。预防肥胖有五个方面需要注意： 1、提高认识：充分认识肥胖对人体的危害，了解婴幼儿、青春期、妊娠期、更年期、老年期各年龄阶段容易发胖的知识及预防方法。 2、饮食清爽：要想身体苗条健壮、避免肥胖，就要采取合理的饮食营养方法，尽量做到定时定量、少甜食厚味、多素食、少零食。 3、加强运动：经常参加慢跑、爬山、打拳等户外活动，既能增强体质，使体形健美，又能预防肥胖的发生。 4、生活规律：为预防肥胖，养成良好的生活规律是很有必要的。合理的饮食营养、每餐不要太饱，既满足了生理需要，又避免了能量储备；若睡眠过多，热量消耗少，也会造成肥胖，因此，不同年龄的人应安排和调整好自己的睡眠时间，既要满足生理需要，又不能多睡。 5、心情舒畅：良好的情绪能使体内各系统的生理功能保持正常运行，对预防肥胖能起到一定作用。反之，沉默寡言、情绪抑郁，会使生理机能发生紊乱，代谢减慢，加上运动量少，就容易造成脂肪堆积。 对于肥胖的治疗最近几十年，由于人们的重视程度加大，对于肥胖的治疗已经有了科学有效的方法，总的来说，可以分为以下几种情况： 1、控制总热能摄入量。 2、运动法。 3、手术疗法。一般为腹部抽脂肪和胃部分切除。 4、药物疗法[。食物(能量)摄入抑制剂：抑制食欲、增加饱腹感；胃肠道脂肪吸收抑制剂；通过外周组织产热而增加能耗的物质；刺激脂肪代谢，减少甘油三酯合成的物质。 5、非药物疗法。现在多流行针刺疗法、耳穴贴压法、艾灸疗法、指针减肥法、推拿按摩法 。 在医生的指导下，制定科学合理的减肥计划，并坚持执行，基本都能达到较理想的减肥目的。不过，需要特别说明的是，对于儿童肥胖的预防和冶疗必须更加谨慎。 儿童肥胖的产生与热量的摄取有很大的关系，营养失调是产生肥胖的主要原因，而营养失调的突出表现是热量的积累过多。导致热量积累过多的因素主要有：过食糖类饮食，如糖类面制品、含糖量较高的汽水、饮料；饮食进量较多，消耗较少，如夜间加餐等。肥胖儿童的肺活量和每分钟通气量明显低于正常儿童肥胖儿童，细胞免疫功能低下；肥胖儿童生长发育提前，第二性征发育显著，早于正常体重儿童。肥胖对心理行为、智力也有不良影响；肥胖男生倾向于抑郁和情绪不稳；肥胖女生倾向于自卑和不协调；反应速度低、阅读量慢；小儿发胖会使其开始行走的时间推迟，且常因缺钙、体重过重，发生膝内翻或膝外翻及扁平足等。又由于肥胖，小儿机体对外界的反应力、抵抗力下降，容易发生各种感染，特别是呼吸道感染性疾病。长期肥胖的小儿还会发生高脂血症，进而导致动脉硬化、高血压、冠心病、脂肪肝、糖尿病等多种儿童成人病。 儿童肥胖必须及时的治疗，而儿童肥胖的治疗与成人不太相同。由于其处在身体发育阶段，任何过激的治疗方法，对儿童的健康发育成长都会构成不良影响。加之小儿不象成人那样能较好地配合医生，给治疗方案的实施带来一定的困难。因此，家长的密切合作就显得尤为重要。就饮食疗法来说，必须有家长的参与，并要求家长掌握一些有关方面的知识，如不让孩子偏食、过食，不给予高糖、高脂肪等高热量饮食。对小儿进行节食治疗，让其忍受饥饿之苦，这也是一种较难的事情。因此在进行饮食控制之前，务必将肥胖的危害，节食的道理和治疗方案，耐心而详细地告诉给孩子，以求得他们的配合，这一点对于治疗的顺利进行与否，有着关键性的作用。对小儿进行饮食治疗，先要掌握病儿的食物营养特点，以便于对各个年龄阶段和各个病程阶段的患儿制定节食食谱，但总的原则应限制能量摄入，同时要保证生长发育需要，使他们食物多样化，维生素充足，不给刺激性调味品，食物宜采用蒸、煮，或凉拌的方式烹调，应减少容易消化吸收的碳水化合物(如蔗糖)的摄入，不吃糖果、甜糕点、饼干等甜食，尽量少食面包和土豆，少吃脂肪性食品，特别是肥肉，可适量增加蛋白质饮食，如豆制品、瘦肉等。然而，并不是一提减肥就一点糖及含糖食品都不能吃，重要的是小儿肥胖是处于发育期的肥胖，要避免极端地限制热量，学龄儿童每年能增高5～6cm，只要体重维持在现状的情况下，一年后其肥胖程度将得到改善。极端的饮食限制会给儿童造成心理上的压抑，有时也会引起对治疗的抵触。总之，只要合理调整肥胖儿童的饮食，就能取得又减肥又不影响儿童生长发育的良好效果。 减肥不是单纯的减体重，而是减脂肪，错误的减肥方法会导致营养不良，严重的会危及生命。均衡营养，合理膳食，适量运动才是科学的减肥方法。运动应长期坚持而不是偶尔的，进行一次剧烈的运动去消耗能量，那样无助于减肥。研究表明：慢跑、快步走、游泳等是最好的减肥运动。当体内营养均衡，过盛的营养被消耗、排除出体外，不足营养素每日得到适量补充，肥胖自然消失且保持身体健康。 科学的饮食，加上合理的运动，拥有一个健康的身体、优美的体形，自然不是梦想。
