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作为医药产业价值链上的重要一环，药品营销总是那么令营销人振奋的话题，由于历史因素它“销声匿迹”了几十年，但在获得“解放”后，它的能量终于疯狂释放，以致又步入了“过度”的境地。 远去的时代背影 对于七十年代之后出生的人来说，计划经济的年代或许没有什么印象了，但对于那些曾经在那个代里从事药品购销的人而言，深深打上了时代烙印的药品购销、价格制定、经营模式、调拨方法等等，相信还不会从记忆中抹去，也很难抹去，虽然时光已经过去了二十多年，甚至半个世纪。 计划经济年代的药品销售根本谈不上“营销”，而仅仅是一种“购销”，药品经营企业实行全国统一规划，省以下统一管理，药品计划调拨，经济统一核算，购销实行“三级批发，一级零售”，层层下达指标，层层调拨，药品进口统一掌握，层层分配，医药批发商是贵族，医院是孙子，要送礼才能拿药物。“广西玉林某老牌制药厂销售科只有一个人就撑起了整个企业的药品销售任务”，广西食品药品监督管理局沈兆熊副局长在接受记者采访时曾经这样形容医药企业的优势地位。 事实上，药品营销的变革与医药商业流通史的演变有着千丝万缕的联系。仅以安徽医药流通史为例，建国初期，大宗化学药品供应主要由皖北行署卫生处材料科负责，药品均采取单位申报，领导批准，药库直供的办法供应。1952年至1956年，中国医药公司安徽省、市、县三级公司纷纷建立，药品经营网络基本形成，国营医药公司已成为药品供应的主渠道。1957年，省级医药公司按商品流向，先后组建合肥、蚌埠等9个二级站，二级站负责对辖区各县市公司的货源供应和业务指导，形成了以二级站为主体、按商品自然流向调拨的药品供应网络，这种经营形式，延续到1983年。在此期间，所谓的药品营销是不存在的，但那些从事药品购销的人，还是结识了全国各地的同行，这成为了他们在医药行业实行对外开放后进行药品营销的良好资源。1983年后，除国营医药公司外，出现了专门从事药品经营的个体户，主要服务对象是农村及边远山区的消费者，由于药品过剩，为争夺有限市场，药品营销时代才真正来临了。 营销的动荡岁月 8月初，广州某星级宾馆，洋溢的条幅，红色的地毯，柔和的灯光，映着前来参加全国某医疗会议的医生们轻松的笑脸，在会议一角的药品生产厂家展位，成为了议会间医生们光顾的集中地，参会的医药代表就这样结识了医生。会后一位医药代表表示，这次会议效果还不错，但具体还需要跟进，否则对会议的赞助将会“打水漂”，至于如何跟进，那就大可不必宣扬了。 诺贝尔获奖者、对博弈论研究学者纳什曾经说过“当市场上其他竞争者的行为都已经确定下来时，我们已经没有选择的权利”。相信我们今天所看到的中国药品营销的一切，只是许多药品制造商、经销商无奈选择的结果，特别是对处方药推广而言，更是如此。 相信上述这位医药代表讲的是真话。因为这个看似创新的处方药营销方式，事实也是很普通的，并且与带金销售有着千丝万缕的牵连，在整个行业都在那样操作的tine，他已经别无选择。与计划经济时代的“医院推广静悄悄”局面相比，当前的推广更是充斥着一股燥热不安与急功近利的情绪。那么，我们现在所看到的药品医院推广，又是何时开始形成的呢？ 在上世纪80年中后期，一些跨国制药企业落脚中国以后，医药代表就开始出现，当时一般以新药推广会的形式出现在医院相关科室，主要是宣传产品，这些大公司没有向医生支付临床费用。后来成为日本第一制药（北京）有限公司营业首席执行官的吉田昌利在回忆当时学术推广时的表示，1986年他开始尝试在中国进行学术推广，那时国内还笼罩着浓厚的计划经济味道，没有人对医生从药性、疗效、副作用等方面介绍新药，也没有人意识到开学术推广的意义，他当时带着10个组成的团队，从东北的佳木斯、牡丹江、哈尔滨开始，到处召开学术推广会议，他们用大货车装着药品、资料，直接到达会场，3个月里就开了大概13场学术推广会议，所有参会人员都非常认真地听课，医生们也很朴素，发给他们的只是一只小小的电子温度计。 随着更多的跨国企业开展学术推广会议，药品营销的成本也在不断上扬，企业需要花很多钱，包括学术赞助、设备赞助等，甚至在会议当中给每一位参会者“红包”，美其名曰“车马费”“误餐费”。这些举措很快被国内众多企业模仿并加以“发扬光大”，后来厂商发现收效甚微，因为这些活动的实惠手握处方大权的一线医生太远，慢慢地，费用的花销形式发生了改变，一切从医院实际出发，只有按盒按支计算，才能抓住一线医生，此风从此一发不可收拾，越演越烈，成了我们今天看到的一切。 某知名跨国医药公司一位中国医药代表分析了处方药带金销售的原因时表示，很多国外的新产品在国内都有仿制品，而仿制品质量不够高，产品和别人一样的，东西没人好，只好给回扣；很多过了专利期的产品有大量同类仿制品，疗效相近，而且几乎90%以上是国内厂商，为竞争只好带金销售；大量中药虽然临床验证有效，但是没有自然科学的数据，没有权威文献，医生用药是要理由要证据的，只好拿钱变通；医药流通管理制度存在的漏洞让人们有机可剩；大量的私人代理导致无数“药贩子”的出现，他们无力进行学术推广，只好“暗箱操作”；中国医生的低收益与高风险已严重失调，医生也不能像国外一样可以从医院拿到“处方费”。 “过度营销”来临 “手拎仿冒名包，身揣两百零钞，说话点头哈腰，远看像海外归侨，近看像港澳同胞，仔细一看，原来是医药代表”。这句顺口溜基本道出了医药代表这一群体的面貌，他们就像生活在阴影之下，小心翼翼地开展业务，彼此心照不宣地与医院院长、药剂室人员、临床大夫和库管、财务人员维护着一种微妙的关系，生怕得罪了医院的人，生活时刻处于神经高度紧张的状态。正是因为才进入中国十多年的“医药代表”，让药品营销变得新鲜、丰富、多样，乃至过度起来。 药品营销当中的“回扣”“红包”甚至经成为寄生在医疗行业的体内“毒瘤”，国家有关部门虽然历经多次“整风”，但根本无法根除。而走学术路线还是走带金销售路线，其实医药代表是没有太多的选择的，企业的策略决定了他们的工作方式方法。有医药代表向记者表示，目前再单纯的搞学术赞助什么的，已很难引起医生们的兴趣。即便是已经中标进入医院，相近的产品在争夺客户（医生）之时，仍然是把搜索竞争对手的情报放在第一位，以便制定有针对性的推广策略，特别是考虑怎样和医生形成更紧密的关系。 事实上，我们所做的已经是不是正常的营销，而是“人销”，或者叫做“关系营销”。在OTC和保健品营销领域，“过度营销”是目前营销人所关注的话题，但营销手段和方式方法相对简单得多的药品医药推广，事实上“过度”的行为也比比皆是。 处方药的销售与医院分家、医疗体制改革是相辅相成的，事实上医疗改革的落后严重影响了处方药营销的革新，但目前已经有一些企业介入医院药房，他们收购或委托管理医院药房，销售企业本身生产的产品和其它制药商的产品。但这毕竟只是一小部分企业的行为，医疗体制改革难以进行，关键是利益作崇，多年来药品医院推广价值链已经根深蒂固，要打破现行的规则而且树立相应的新规则并不是一件容易的事情，但新规则的确立是迟早的事。 
抗生素的不良反应 【摘要】 目的 帮助临床医生了解抗生素的药物不良反应，促进临床合理使用抗生素药物，保证患者用药安全、有效、合理。方法 复习文献资料，从过敏反应、毒性反应、特异性反应、二重感染、联合用药引起或加重不良反应等几个方面，综述抗生素的药物不良反应及临床危害。结果 抗生素的药物不良反应可以预防和控制，应重视患者用药过程中的临床监护。结论 抗生素的药物不良反应应引起临床医生的高度重视。 【关键词】 抗生素；不良反应 药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用，还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等〔1〕。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有100多种。抗生素挽救了无数生命，但其在临床应用也引发了一些不良反应〔2〕。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡〔3〕。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义〔4〕。 1 过敏反应 抗生素引起的过敏反应最为常见〔5〕，主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 1 过敏性休克 此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。 2 溶血性贫血 属于Ⅱ型变态反应，其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 3 血清病、药物热 属于Ⅲ型变态反应，症状为给药第7～14天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。如:青霉素类、头孢菌素类、林可霉素和链霉素均可引起以上反应。头孢菌素类、氯霉素等抗菌药物还可引起药物热。 4 过敏反应 这是一类属于Ⅳ型变态反应的过敏反应。如：经常接触链霉素或青霉素，常在3～12个月内发生。 5 未分型的过敏反应 有皮疹（常见为荨麻疹）〔6〕、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等；内脏病变，包括急慢性间质性肺炎、支气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎，常见于青霉素类、链霉素等。复方新诺明还可引起严重的剥脱性皮炎。 2 毒性反应 抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。 1 对神经系统的毒性 如：青霉素G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。 新的大环内酯类药物克拉霉素可引起精神系统不良反应。另有报道，大环内酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用，可诱导肌无力危象。 2 肾脏毒性 许多抗生素均可引起肾脏的损害，如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。 3 肝脏毒性〔7〕 如：两性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻吩和头孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉素、四环素和两性霉素B可引起肝细胞型黄疸。 4 对血液系统毒性 如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂量使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第3代头孢菌素类如头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等由于影响肠道菌群正常合成维生素K可引起出血反应。 5 免疫系统的毒性 如：两性霉素B、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素〔6〕。对机体免疫系统和机制具有毒性作用。 6 胃肠道毒性 胃肠道的不良反应较常见。可引起胃肠道反应的药物如：口服四环素类、青霉素类等，其中大环内酯类、氯霉素类等药物即使注射给药，也可引起胃肠道反应。 7 心脏毒性 大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素B对心肌有损害作用，林可霉素偶见致心律失常。 3 特异性反应 特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素B进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞，使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物，也可导致变性血红蛋白症。 4 二重感染 在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。 5 抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应〔8〕 在临床治疗过程中，多数情况下是需要联合用药的，如一些慢性病(糖尿病、肿瘤等)合并感染，手术预防用药，严重感染时，伴器官反应症状，需要对症治疗等。由于药物的相互作用，可能引发或加重抗菌药物的不良反应。 1 与心血管药物合用 红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起后者血药浓度明显升高，发生地高辛中毒。 2 与抗凝药合用 头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强，凝血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素K，从而增强抗凝药的作用。 3 与茶碱类药物合用 大环内酯类药物也可以抑制肝细胞色素P450酶系统，使茶碱血药浓度增加。红霉素与茶碱合用时，茶碱血药浓度可增加约40%，而茶碱可影响红霉素的吸收，使红霉素的峰浓度降低。 4 与降糖药合用 氯霉素与甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用时，可抑制后者的代谢，使其半衰期延长，血药浓度增加，作用增强，可导致急性低血糖。 5 与利尿剂合用 氨基糖苷类药物庆大霉素与呋喃苯胺酸类合用时，有引起耳毒性增加的报道。头孢噻啶与呋噻米合用时可增加肾毒性，原因可能是合用时前者的清除率降低。环孢菌素与甘露醇合用时，可引起严重的肾坏死性改变，停用甘露醇后，移植肾的功能可得到恢复。 6 与其他药物合用 红霉素、四环素与制酸剂合用时，可使抗生素的吸收降低。大环内酯类红霉素与卡马西平合用时，可引起卡马西平中毒症状。 综上所述，合理使用抗生素，重视患者用药过程中的临床监护对于临床医生安全用药，保证患者生命健康，减少不良反应的发生有重要的意义。 正确诊断分清是否为细菌感染，如利用标本的培养判断认为是细菌感染，才是应用抗菌药物的适应证。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点，掌握药物的临床药理作用、抗菌谱、适应证、禁忌证、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等，做到了解病人用药过敏史，使用药有的放矢，避免不良反应发生。在医、护、药三方加强ADR监测〔9～11〕。 同时对药物监测、临床血液及生化指标检验监测、护理监护等〔12〕。特别是对氨基糖苷类抗生素药物进行血药浓度监测的同时也应监测肾功能和听力；合并用药时对受影响药物的血药浓度进行监测，如红霉素或四环素与地高辛合用时，对地高辛药物浓度进行监测或避免合用；口服抗凝剂与氯霉素、四环素、红霉素合用时，应监测患者的凝血时间，或避免合用；必须合用时，须调整口服抗凝剂的剂量。 护理人员与患者接触较多，认真细致的护理工作，特别是对儿童及老年患者的周到护理，是对药物不良反应及时发现和处理的重要环节。对护理人员进行临床药理知识的培训，增加他们这方面的知识，以便及时发现问题及时报告和处理。 一旦发现不良反应应采取果断措施，如停药或换药。若出现过敏反应，应立即采取抢救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有效的。 【参考文献】 1 张克义，赵乃才临床药物不良反应大典沈阳:辽宁科学技术出版社， 2001， 2 杨利平再谈抗菌药物的合理应用医学理论与实践，2004，17(2): 3 王正春，李秋，王珊药物不良反应803例分析医药导报，2004，23(9):695- 4 张立新，王秀美抗生素应用中的问题与探讨实用医技杂志，2004，11(8)：1498- 5 张紫洞，熊方武药物导致的变态反应、过敏反应抗感染药学，2004，1(2):49- 6 吴文臻，刘建慧药疹220例临床分析现代中西医结合杂志，2004，13(13): 7 刘斌，彭红军药物性肝炎136例分析药物流行病学杂志，2004，13(5)：251- 8 程悦联合用药致变态反应探析现代中西医结合杂志，2004，13(13):1793- 9 马冬梅，李净，舒丽伟如何合理使用抗生素黑龙江医学，2004，28(12): 10 吴安华临床医师处方抗菌药物前需思考的几个问题中国医院，2004，8(8)：19- 11 高素华抗生素滥用的危害内蒙古医学杂志，2005，37(11):1056- 12 魏健，郦柏平，赵永根，等抗生素合理应用自动监控系统的构建中华医院管理杂志，2004，20(8)：479-
