陈国晶
不少肺癌患友在选择免疫治疗方面犯了难——“年纪有点大，免疫治疗会不会容易引起进展啊？”“我标记物表达阴性啊，会不会不仅没效果，还引起进展呢？”“我有EGFR突变，现在耐药了想用一下PD-1抑制剂，可是有人跟我说会引起超进展。”……免疫治疗引起“超进展”让大家的抗癌信心坐上了“过山车”。那么，什么是免疫治疗超进展呢？简单来说，就是当我们使用PD-1/PD-L1抑制剂进行免疫治疗时，由于一些原因，患者的肿瘤不仅没有缩小，反而在短时间内迅速增大的现象。由于“超进展”的存在，很多患者失去了更多的治疗机会，生存曲线直线下降。彼之“蜜糖”，我之“毒药”。本来是抗肿瘤的一剂良药，如今怎么突然威胁到了生存呢？这种“超进展”的发生率究竟有多高呢？有没有什么办法可以提前预测“超进展”的发生？最近，韩国延世大学的肿瘤中心金惠润教授（P Hye Ryun Kim）试图解答这个问题，她的文章发表在最近的《肿瘤学年鉴》上。原来，免疫治疗引发“超进展”这件事，尚无定论，人们对“超进展”的定义也是五花八门。比较常用的方法是，免疫治疗的失败时间（TTF），当TTF＜1~3月时，就被定义为“超进展”。然而这种方法非常的模糊。常常与进展期肿瘤的自然病程相混淆，也就意味着，不恰当的把一般进展（PD）情况归结到了免疫治疗“超进展”。为了理清这些问题，金教授对263例患者进行了系统研究，属于在亚洲研究领域排名第二的“大样本”研究。研究使用了原发病灶最长直径和体积的变化情况来综合定义“超进展”。只有在病灶增加两倍以上才认为患者出现了“超进展”。这种方法得到的生存曲线将“超进展”与“一般进展”显著区分开来：部分缓解（PR）和病情稳定（SD）的总生存期（OS）比较好，一般进展（PD）较差，超进展（HPD）最差可以看到，一般进展的患者，无进展生存期（PFS）是48天，而因免疫治疗“超进展”的患者只有19天，后者的进展风险是前者的近5倍。更严重的是，一般进展的患者近七成有机会使用别的抗癌治疗方式，超进展患者则出现了“神反转”——70%失去进一步治疗的机会！随着研究推进，金教授团队发现了许多与既往研究不太相同的地方。首先，研究没有发现年龄与超进展有任何关系。之前没有认真区分“一般进展”的报道则认为高龄(>65岁)与HPD有关。患友们或许不必因为年纪大而放弃使用免疫治疗。第二，超进展是否会引起更多器官的转移呢？答案也是否定的，研究发现，一般进展患者的器官转移数与超进展差不多。患友们似乎不该为“会不会引起更多器官转移”而忧心。第三，是不是有EGFR突变的患者更容易出现超进展呢？金教授的研究与之前的发现相反，致癌EGFR突变与超进展无关。或许因为使用过靶向药而担忧超进展也是没必要的。第四，治疗前肿瘤比较大，会不会引起超进展？研究发现，初始的肿瘤负荷与超进展也没有显著关系。而且，超进展与TMB（肿瘤突变负荷）这一用于免疫治疗预测的指标也没有相关性。如果你初始治疗时存在TMB升高，你应该庆幸免疫治疗的效果会更高，而不必担心发生超进展。当我们知道了“超进展”与“一般进展”的这种区别后，研究人员就可以像侦探一样去认真追踪，这个“超进展”究竟有什么不同之处，一旦我们发现了“超进展”的“小尾巴”，就可以不费吹灰之力，提前“揪”住它！“超进展”独有的两项生物学特征被研究团队揪了出来。通过分析超进展期患者的外周血CD8+ T淋巴细胞，人们很快发现：超进展患者的效应记忆T细胞的水平比较低，这种细胞的分子亚型是 CCR7- CD45RA-；超进展患者的衰竭型T细胞的水平比较高，这种细胞的分子亚型是TIGIT+。抓住了这两个“小辫子”，就可以成功预测超进展相关的生存威胁了。分别对这两类预测因子进行的生存分析研究特别能说明问题（以下两图）总结一下，如果你的外周血中效应记忆T细胞（CCR7- CD45RA-）表达较低，同时衰竭型T细胞（TIGIT+）高表达，那么你在使用PD-(L)1抑制剂时要特别的慎重，因为有较大几率会引“火”上身。这个“火”就是令人讨厌的“超进展”。面对风头日盛的“免疫治疗”方法，近年来发现其超进展的比例可达2%~4%。金教授他们报道的是9%。超进展并不少见，临床治疗要防范。在肿瘤精准医疗时代，或许任何靠单一治疗“神药”康复的想法都将成为一种“理想主义”。治疗前的评估、治疗过程中的监测都是必不可少的哦。 
免疫检查点抑制剂：通俗的说，免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子。肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。
细胞免疫治疗，它是针对如何预防恶性肿瘤的复发而来，其最主要的原理就是把患者的外周血中的单核细胞（属于免疫细胞的一种）在体外分离出来，经过特异性抗原作用及实验室培养，使其具备特异性杀伤肿瘤的能力，同时在体外将这种细胞扩增到一定数量后再回输到体内，杀灭那些肉眼看不见得肿瘤细胞，从而预防肿瘤的复发和转移，在一定程度上可以大大延缓患者的生存时间。
我们在撰写医学论文的时候，尤其是初次撰写时，为了归纳总结出我们临床科研的成果，探讨个人的诊疗体会，甚至提出新的想法及问题的，我们首先会遇到的问题就是如何拟定论文的题目?下面学术堂来为你详细解答： 1、选题的方向要有创新性，突出重点 选题之前，一定要了解本项研究的现状，通过查阅相关的文献，了解相关专业领域的动态，收集相关的信息、资料和设想，无论是前瞻性研究还是回顾性总结都需要了解研究的现状，以此为出发点做科研、选题较容易找到选题的切入点，产生创新性。 在这里给大家一些容易产生创新点的几个选题方向：从国家在医疗行业的方针政策、法规选题;从学术信息中选题，拾遗补缺;从医疗新业务、新技术寻找选题;从临床工作遇到的罕见病和疑难病例，危重病人的诊治经验选题;从专业学科与边缘学科交叉发展中选题;在自己学科发展新领域，读国内外文献、参加学术会议受到的启发，进行技术和方法的移植研究中选题;在临床工作细节中寻找选题;从临床操作规范性的建立和统一中选题。 2、拟题应突显论文的宗旨，体裁明确 首先，拟题之前必须明确写此文的意图是什么?是介绍推广一项新技术研究及成果，一项前瞻性的探讨研究，一篇经验性总结，一项临床报道与体会，还是归纳性的综述。我们应当从标题上就反映出文章的体裁，研究的方向，让读者看完标题，就可知道论文的宗旨，大致了解论文的主要内容。如标题“抗癌药新进展”一看就知文章是一篇综述，作者的意图是介绍国内外研究抗癌药物的新方法、新成果，以便推广应用。 广大的临床、药理、药学工作者以及肿瘤患者，一看标题，阅读全文的兴趣豁然而生。如将标题改为“几种抗癌药物介绍”，宗旨不清、意图隐涩，大家会认为是一则商业广告，读者或审稿人单看题目都不知道介绍的重点是什么。 3、定题体现科技论文三要素，内容详实 定题前我们要明确题目中包含的三要素“研究对象(患者人群、病症类型、技术方法等)、处理因素(用药治疗、诊治方案、新技术、新方法等)、观察指标(实验效应判定途径)”。一个好的标题也必须反映这三个要素，才会对全文起到点石成金的作用，编辑、审稿人、读者初看标题就可以基本上了解文章要讲什么，研究内容是什么，判定文章的独特可取之处。 如标题“核黄素对冠心病血小板聚集和心功能的影响”，其中三要素一目了然，研究对象(冠心病)采取的处理因素(应用核黄素)比较新颖独特，且通过检测血小板聚集和心功能等核心指标来判定实验效应的优劣，三要素齐全且具有一定的新颖性，定题就比较成功。如标题改为“横黄素在冠心病中应用”，即使有研究对象和处理因素，但缺少观察指标因素，就显得吞吐不全、科学性不足。尽管此文是一篇好文章，但读者看了标题以后，感觉无多大意义，会一看了之。 4、抓住编辑、审稿人眼球，突出新颖性 这就要求我们作者在定题提炼三要素的时候，尽量突出重点用药，特色用药，特色的诊断和治疗方法，主要或创新技术方法，代表性的观察指标，观察方法等具体学术名词，让编辑、审稿人和读者通过标题就可以了解到文章研究的主要内容，研究的新颖性及创先点在哪里。另外，定题题目不宜过长，20字左右(外文10个实词以内)，过长的学术名词可以用简称代替。 5、把握几个定题原则 先进性原则：可以从空白性研究，发展性研究，验证性研究(国外)，实用性研究等为切入点;可行性原则：可以从研究者个人知识水平，研究的客观条件，可采取的研究方法、手段，经费，设备，时间，对象，伦理问题等把握定题的可行性如何;实用性原则：最好应以“减轻病患痛苦，促进健康生活”，处理好理论与实践，近期与远期，基础与应用关系为出发点判定研究的实用性如何;科学性原则：研究内容理论依据一定要科学合理，实验依据一定要客观。
